Unter dem Mikroskop: Hochwirksame Wirkstoffe und toxische Nutzlasten

Dr. William Sanders diskutiert Trends bei der Entwicklung und Herstellung hochwirksamer pharmazeutischer Wirkstoffe (HPAPIs) und toxischer Nutzlasten für Antikörper-Wirkstoffkonjugate (ADCs).

Wie haben sich die jüngsten Veränderungen in der Pharmaindustrie auf Auftragsfertigungsunternehmen (CMOs) ausgewirkt, insbesondere in Bezug auf HPAPIs?

In den letzten 15 Jahren hat sich der Schwerpunkt auf Krebstherapeutika erheblich verschoben. Infolgedessen hat der Anteil von HPAPIs und ADCs in den jeweiligen Pipelines der meisten Pharmaunternehmen dramatisch zugenommen. Diese Erhöhung der klinischen Pipeline von HPAPIs und ADCs hat die Anforderungen an Auftragsfertigungspartner verändert und den Bedarf an hochwirksamen Handhabungsfähigkeiten erhöht. Das Ergebnis ist ein globaler Mangel an Produktionskapazitäten, längere Vorlaufzeiten bis zur Projektinitiierung und längere Verzögerungen beim Fortschreiten von Medikamentenkandidaten durch die klinische Pipeline.

Das branchenweite Verständnis der Toxikologie hochwirksamer Materialien hat mit der Erweiterung der klinischen Pipeline exponentiell zugenommen. Die Erfassung und Analyse eines breiteren Spektrums toxikologischer Daten hat zu einer strengeren Festlegung von Expositionsgrenzwerten und zur Umsetzung strengerer Arbeitshygienepraktiken zur Verbesserung der Arbeitssicherheit geführt. Die Kombination einer größeren Anzahl von HPAPIs, eines gründlicheren Verständnisses der Toxizität und der begrenzten Fähigkeit, hochwirksame Verbindungen in der CMO-Industrie zu handhaben, unterstreicht die Grenzen von CMOs, um die Liefererwartungen ihrer Pharmakunden zu erfüllen.

Wie verändert sich dadurch die Philosophie der Prozessentwicklung?

Die Prozesschemie selbst ändert sich aufgrund der Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen nicht. Reaktionsoptimierung, Bewertung kritischer Prozessparameter und Studien zur Prozessrobustheit sind unabhängig von der Wirksamkeit der Verbindung relevant. In den meisten Fällen erfordern kommerzielle HPAPIs und ADCs bei Spitzenbedarf relativ geringe Mengen an API. Diese Realität eröffnet eine Vielzahl von Verarbeitungstechniken, die typischerweise als inkompatibel angesehen werden (z. B. säulenchromatographische Reinigung), mit der kommerziellen Herstellung traditionellerer, weniger wirksamer APIs. Während die Anforderungen an die chemische Entwicklung von HPAPIs den herkömmlichen APIs ähnlich oder sogar weniger restriktiv sein können, ist ein genaues Verständnis der Produktionstechniken und Containment-Technologien für geschlossene Systeme für die Herstellung von HPAPIs von entscheidender Bedeutung. Das Anlagendesign, die Isolationstechnologien und die allgemeinen Produktionsverfahren können in Bezug auf die Handhabungsverfahren restriktiver sein als bei der typischen API-Herstellung. Die sorgfältige Berücksichtigung des Material- und Anlagenflusses muss ein wesentlicher Bestandteil der Entwicklungsphase sein und in den Produktionsplan aufgenommen werden. Darüber hinaus ist die kontinuierliche Bewertung neuer Containment-Technologien und -Techniken während der Entwicklungsphase entscheidend für den Erfolg.

Welche Schlüsseltechnologien sind für die HPAPI-Herstellung wichtig?

Isolatordesign, Labordesign und Eindämmungspraktiken sind für die sichere Herstellung von HPAPIs von entscheidender Bedeutung. Am Ende des 20. Jahrhunderts waren die Eindämmungsfähigkeiten in der CMO-Industrie sehr begrenzt, und die damals angewandten gängigen Praktiken wurden verbessert, um Verbindungen zu enthalten, die auf den sich entwickelnden toxikologischen Bewertungen basieren. Die Entwicklung von Technologie und Know-how hat die Arbeitssicherheit dramatisch verbessert, was jedoch zu einem entsprechenden Anstieg der Kosten für die Planung, den Bau und den Betrieb von Einrichtungen führt. In den frühen 2000er Jahren nur ein kleiner Teil der SAFC von Merck ©® Das Portfolio bestand aus HPAPIs oder toxischen Nutzlasten. Heute ist ein erheblicher Teil der SAFC von Merck ©® Portfolio erfordert HPAPI-Eindämmung. Dieser Trend ist allgemein auf die Branche anwendbar und führt zu erheblichen Investitionen in Anlagen-Upgrades, die für Vertragshersteller erforderlich sind, die im HPAPI-Bereich konkurrieren möchten. Während die Anpassung traditioneller Verarbeitungstechniken zur Maximierung des Containments ein Schwerpunkt bei der HPAPI-Herstellung ist, sind neue Technologien wie die Continuous Flow Manufacturing (CFM) sehr vielversprechend, bei denen geschlossene Systeme zur Verbesserung traditioneller Containment-Praktiken eingesetzt werden können. CFM ist für die HPAPI-Produktion sehr attraktiv und verspricht viel
erfahrene Gruppen für chemische Prozessentwicklung und Engineering, um zukünftige Prozesse zu entwerfen, die sicherer und effizienter sind.

Welche anderen Auswirkungen größerer Toxizitäten und einer verstärkten Konzentration auf Arbeitshygienepraktiken sind wichtig zu erkennen?

Die wichtigste Auswirkung ist, dass der Betrieb von HPAPI-Einheiten länger dauert. Viele Operationen mit geschlossenem System sind restriktiv und erhöhen den Zeitaufwand im Vergleich zu Operationen mit historischen Einheiten. Dies kann letztendlich zu teureren Herstellungsprozessen führen. Unabhängig davon erfordert die Arbeitssicherheit immer eine stärkere Berücksichtigung und Rechtfertigung der Kosten. Pharmakunden müssen sich der Möglichkeit längerer Vorlaufzeiten für HPAPI-Wirkstoffe und ADC-Nutzlasten bewusst sein. Das Versprechen dieser neuen Therapeutika, die erhöhte Wirksamkeit, Sicherheit und bessere Patientenergebnisse übersteigen letztendlich alle zusätzlichen Kosten, die sich aus der Gewährleistung der Sicherheit derjenigen ergeben, die mit der Herstellung der vielversprechendsten Arzneimittel der Zukunft beauftragt sind.

Dr. William Sanders

Will ist Director of Process Development bei Madison, WI SAFC von Millipore Sigma® Anlage und war direkt an der Entwicklung einer Vielzahl von kommerziellen niedermolekularen HPAPIs und toxischen Nutzlasten für ADCs beteiligt. Er ist ausgebildeter synthetischer organischer Chemiker und promovierte an der University of Wisconsin. Er verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der medizinischen Chemie und in der Prozesschemie. Die letzten 14 Jahre verbrachte er bei MilliporeSigma in Madison, WI und Gillingham, UK. Zu seinen aktuellen Interessen gehören die Implementierung einer automatisierten Entwicklungsplattform, PAT und umfassende Datenmanagementlösungen in der Prozessentwicklung.